Родился 15 января (27 н.с.)1826 года в селе Спас-Угол Тверской губернии в старинной дворянской семье. Настоящая фамилия Салтыков, псевдоним Н. Щедрин.
Был шестым ребёнком потомственного дворянина и коллежского советника Евграфа Васильевича Салтыкова. Мать- Забелина Ольга Михайловна. 
 Первым учителем Салтыкова-Щедрина был крепостной человек его родителей, живописец Павел Соколов; потом с ним занимались старшая сестра, священник соседнего села, гувернантка и студент Московской духовной академии. Десяти лет от роду он поступил в Московский дворянский институт, а два года спустя был переведён, как один из лучших учеников, казённокоштным воспитанником в Царскосельский лицей. Именно там он и начал свою деятельность писателя.
В 1844 году окончил лицей по второму разряду (то есть с чином X класса), 17 из 22 учеников, потому что поведение его аттестовалось не более как «довольно хорошим»: к обычным школьным проступкам (грубость, курение, небрежность в одежде) у него присоединялось «писание стихов» «неодобрительного» содержания. 
В августе 1845 Салтыков-Щедрин был зачислен на службу в канцелярию военного министра и только через два года получил там первое штатное место — помощника секретаря. Литература уже тогда занимала его гораздо больше, чем служба: он не только много читал, увлекаясь в особенности Жорж Санд и французскими социалистами, но и писал — сначала небольшие библиографические заметки, позже повести "Противоречия".
В наказание за вольнодумие уже 28 апреля 1848 года он был выслан в Вятку и 3 июля определён канцелярским чиновником при Вятском губернском правлении. В ноябре того же года он был назначен старшим чиновником особых поручений при вятском губернаторе, затем два раза занимал должность правителя губернаторской канцелярии, а с августа 1850 был советником губернского правления. О службе его в Вятке сохранилось мало сведений, но, судя по записке о земельных беспорядках в Слободском уезде, найденной после смерти Салтыкова-Щедрина в его бумагах и подробно изложенной в «Материалах» для его биографии, он горячо принимал к сердцу свои обязанности, когда они приводили его в непосредственное соприкосновение с народной массой и давали ему возможность быть ей полезным.
В ноябре 1855 ему разрешено было, наконец, покинуть Вятку (откуда он до тех пор только один раз выезжал к себе в тверскую деревню); в феврале 1856 он был причислен к Министерству внутренних дел, в июне того же года назначен чиновником особых поручений при министре и в августе командирован в губернии Тверскую и Владимирскую для обозрения делопроизводства губернских комитетов ополчения.

Вслед за возвращением Салтыкова-Щедрина из ссылки возобновилась, с большим блеском, его литературная деятельность. Имя надворного советника Щедрина, которым были подписаны появлявшиеся в «Русском вестнике» с 1856 «Губернские очерки», сразу стало одним из самых любимых и популярных.

Собранные в одно целое, «Губернские очерки» в 1857 выдержали три издания (впоследствии — ещё множество). Они положили начало целой литературе, получившей название «обличительной», но сами принадлежали к ней только отчасти.

В марте 1858 Салтыков-Щедрин был назначен рязанским вице-губернатором, в апреле 1860 переведён на ту же должность в Тверь.

С 1868 года Михаил Евграфович уходит в отставку, активно занимается литературной деятельностью. В этом же году писатель становится одним из редакторов «Отечественных записок», а после смерти Николая Некрасова занимает пост ответственного редактора журнала. В 1869 – 1870 годах Салтыков-Щедрин создает одно из самых известных своих произведений – «История одного города» (краткое содержание), в котором поднимает тему отношений народа и власти. Вскоре издаются сборники «Признаки времени», «Письма из провинции», роман «Господа Головлевы».

В 1884 году «Отечественные записки» были закрыты, и писатель начинает печататься в журнале «Вестник Европы». В последние годы творчество Салтыкова-Щедрина достигает кульминации в гротеске. Писатель издает сборники «Сказки» (1882 – 1886), «Мелочи жизни» (1886 – 1887), «Пешехонская старина» (1887 – 1884).

Умер Михаил Евграфович 10 мая (28 апреля) 1889 года в Санкт-Петербурге, похоронен на Волковском кладбище.