В большом доме на Пречистенке живет и ведет прием пациентов профессор Филипп Филиппович Преображенский. Он живет и работает в квартире, где имеется семь комнат, на что не может не обратить внимание «жилтоварищество», проводящее в доме уплотнение. К профессору приходит председатель жилтоварищества Швондер и требует освободить две комнаты. Но профессор звонит одному из своих пациентов, занимающему высокий пост (а таких пациентов у профессора немало, так как он занимается омоложением человека путем пересадки желез животных), и тот дает команду оставить профессора в покое.

   Во время обеда с ассистентом Иваном Арнольдовичем Борменталем профессор высказывает свое недовольство той разрухой, которая, по его мнению, базируется «в головах» новой власти. 

   Профессор задумал эксперимент, ради которого находит на улице беспородного пса с обожженным боком. Он поручает пса своей домработнице Зине. Две недели спустя профессор вместе с ассистирующим ему Борменталем проводит операцию, в ходе которой пересаживает собаке железы внутренней секреции человека по имени Клим Чугункин. Клим погиб от удара ножом в трактире, ему было 25 лет, и он играл на балалайке. Сразу после операции профессор думает, что собака умерла, но это не так – Шарик не только не умер, он стал постепенно превращаться в человека. Три недели спустя вместо собаки у профессора оказывается человек небольшого роста, который неплохо говорит, курит и ругается матом. А от прежнего Шарика осталась только привычка гонять котов, чем Шариков (именно такую фамилию выбрал для себя этот человек) и занимается. Кроме фамилии, он подобрал себе и имя – Полиграф Полиграфович, найдя это сочетание в календаре, а также потребовал у профессора выправить ему документы и прописать его в квартире. Борменталь пытается обучить Шарикова хорошим манерам, но это бесполезно – в Шарикове «просыпаются» гены его донора – Клима Чугункина, и он на собрании, посвященном опытам профессора, начинает играть на балалайке, петь и плясать. 

   Профессора все поздравляют с успехом, но сам он не доволен результатами своего опыта. Он говорит Борменталю, что добился того, что милый пес стал человеком, причем самым мерзким из существующих людей.

   Однажды Шариков приносит профессору документ, выданный Швондером, в котором говорится, что Шариков имеет право на одну комнату в квартире профессора. Потом он показывает удостоверение, где говорится, что он работает заведующим подотделом по зачистке города Москвы от бродячих животных. И в довершение всего он приводит в дом девушку, утверждая, что он будет жить вместе с ней в этой квартире. Когда профессор рассказывает девушке о том, кто есть Шариков, она плачет и говорит, что Шариков рассказывал ей о том, что шрам на голове – это результат ранения в бою. 

   Приходит день, когда к профессору приходит один из его пациентов и приносит донос, написанный Шариковым, в котором говорится  о том, что профессор ведет дома контрреволюционные речи. Профессор вызывает Шарикова и говорит ему, чтобы тот убирался из его квартиры. В ответ Шариков достает револьвер. Спустя несколько минут Борменталь запирает двери в квартиру, перерезает провод звонка и закрывается вместе с профессором в смотровой.

   Проходит 10 дней. В квартиру к профессору приходит следователь с ордером на обыск и с обвинением профессора Преображенского и доктора Борменталя в убийстве гражданина Шарикова П.П. В ответ на это профессор сначала не может понять, кто такой Шариков, а потом «вспоминает», что это, возможно, тот пес, который участвовал в его эксперименте. Он уверяет следователя, что пес жив, и показывает ему очень странную собаку, которая сначала идет на двух задних лапах, потом встает на четыре, потом снова поднимается на две и садится в кресло. Следователь теряет сознание. Два месяца спустя. Шариков вновь стал мирным псом Шариком, но теперь он живет не на улице, а в квартире профессора.