Эрнест Эван Томпсон родился 14 августа 1860 года в британском городе Саут-Шилдс. Его отец, Сетон, происходил из старинного английского дворянского рода. Когда Эрнесту было шесть лет, семья переехала в Канаду. Юный Эрнест часто уходил в лес, чтобы изучать и рисовать животных, главным образом избегая своего склонного к насилию отца. Позже, в результате отчуждения между родителями он изменил своё имя на Эрнест Томпсон-Сетон (или вернее Томпсон Ситон). В1879 году Эрнест окончил Торонтский колледж искусств.

Первое литературное произведение Сетона-Томпсона, «Жизнь лугового тетерева», было опубликовано в 1883 году. Известность в США и Канаде писателю принесли сборники «Дикие животные, как я их знаю» (1898), «Жизнь тех, на кого охотятся» (1901), а также 8-томный труд «Жизнь диких зверей» (1925—1927). Иллюстрации к своим рассказам и повестям Эрнест весьма искусно рисовал сам — его рисунки отличаются точностью и выразительностью. С 1890 по 1896 годы Сетон изучал изобразительное искусство в Париже.

Не будучи поклонником городской жизни, Эрнест подолгу жил в лесах и прериях. Написал около 40 книг, главным образом о животных. Несколько книг посвятил быту и фольклору индейцев и эскимосов. Темы индейского быта и жизни на природе, среди диких животных, соединились в увлекательной и познавательной автобиографической книге «Маленькие дикари». Эрнест также опубликовал книги «Биография гризли» (1900), «Берёста» (1902), «Книга о лесе» (1912) и ещё много других книг.

В 1906 году писатель познакомился с лордом Баден-Пауэллом, основателем движения бой-скаутов. Вместе они активно пропагандировали идеологию жизни в гармонии с природой.

Сетон-Томпсон стал одним из зачинателей литературного жанра произведений о животных; он оказал мощное влияние на многих писателей-анималистов.

В 1896 году Сетон-Томпсон женился на Грейс Галлатин. 23 января 1904 года родилась их единственная дочь Энн. Позже она прославилась под именем Ани Ситон (Anya Seton), как автор бестселлеров на историческую и биографическую темы. В 1935 году Грейс и Эрнест развелись, и вскоре он женился на Джулии М. Батри, которая также занималась литературной деятельностью (сама и в соавторстве с мужем). У них не было своих детей, но в 1938 году они удочерили семилетнюю девочку — Бьюлу (Ди) Сетон, (в замужестве Ди Сетон-Барбер). В 1972 году её посетили советские журналисты Василий Песков и Борис Стрельников, и эту встречу они описали в своей книге «Земля за океаном». Аня Ситон скончалась в 1990 году, а Ди Сетон-Барбер — в 2006.

Эрнест Сетон-Томпсон скончался 23 октября 1946 года в американском городе Санта-Фе (штат Нью-Мексико). Его тело было кремировано, и урна с прахом четырнадцать лет хранилась в доме. В 1960 году, в столетнюю годовщину рождения писателя, его дочь Ди и внук Ситон Коттьер (сын Ани) поднялись в небо на самолёте и развеяли прах над холмами Ситон-Виладж (Seton Village).